Действие происходит в 2015 году, через четырнадцать лет после Второго удара, причиной которого, по официальной версии, стало падение гигантского метеорита, уничтожившего две трети населения Земли и отклонившего планетарную ось. Выжившие люди сумели восстановить коммуникации, снабжение и ликвидировать основной урон. События сериала начинаются с того, что город Токио-3 подвергается атаке странного создания, названного Ангелом (в разговорах персонажи называют его sito — апостол, но на экранах наблюдения они обозначаются Angel №такой-то). Обычное вооружение практически бесполезно против Ангела и единственной защитой и средством противодействия оказываются биомеханические машины, созданные военизированной организацией NERV — Евангелионы (Евы).

Хотя сериал начинается как обычное меха-аниме, фокус сдвигается от боевых сцен к воспоминаниям и взаимоотношениям персонажей, особенно центрируясь на главном герое Синдзи Икари, пилоте Евангелиона-01. Известно, что режиссёр Анно перед созданием «Евангелиона» страдал от длительной (четырёхгодичной) депрессии и некоторые моменты произведения основаны на его собственном опыте и теории психоанализа, которой он научился в ходе собственной психотерапии ― персонажи аниме демонстрируют разнообразные проявления эмоциональных расстройств, такие как депрессия, кризис взаимного непонимания и расстройство, связанное со страхом разлуки.